La vía del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR) en la enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que engloba principalmente la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, representa un grupo de trastornos inflamatorios crónicos caracterizados por una alteración persistente de la homeostasis o equilibrio intestinal.

En los últimos años, el receptor de hidrocarburos de arilo (AhR) ha surgido como un regulador clave de la inflamación intestinal, la reparación epitelial (re-epitelización) y la comunicación entre microbiota y la inmunidad en la mucosa intestinal.1,2,3

¿Qué es el receptor AhR y cómo funciona?

El AhR es un receptor ampliamente expresado en células inmunes y no inmunes del intestino. En condiciones fisiológicas, participa en el mantenimiento de la homeostasis de la mucosa intestinal y en la regulación de la respuesta inmune.

Según el artículo “The AhR Pathway in IBD”, la activación de esta vía induce señales antiinflamatorias capaces de modular la inmunidad intestinal y favorecer la cicatrización de la mucosa intestinal. 4

Desde el punto de vista molecular, la activación del AhR regula genes relacionados con la detoxificación celular y control de la inflamación intestinal.3 En ausencia de ligandos, permanece inactivo en el citoplasma. Cuando un ligando se une al receptor, se transloca al núcleo de la célula, y se une a regiones específicas del ADN activando genes implicados en la inmunidad, la detoxificación y al regulación inflamatoria.5

Diversos compuestos pueden actuar como ligandos del AhR. Entre ellos se incluyen contaminantes ambientales, metabolitos endógenos y, especialmente relevantes en EII, metabolitos derivados del triptófano producidos por la microbiota intestinal. El artículo publicado en Cellular and Molecular Life Sciences destacó que la microbiota intestinal metaboliza el triptófano en compuestos indólicos capaces de activar la vía AhR y promover la producción de IL-22, una citocina clave en la protección epitelial intestinal.6 Esta relación entre microbiota, triptófano y AhR también se ha descrito en otros trabajos y revisiones cientificas.1,7,8

AhR y la homeostasis intestinal

Uno de los hallazgos más relevantes en la EII es que los pacientes que la padecen presentan una disminución de la actividad AhR en comparación con individuos sanos. De hecho, en algunos estudios se ha visto que las células epiteliales intestinales sanas muestran una elevada expresión de AhR, mientras que en pacientes con EII esta expresión se encuentra significativamente reducida.1,9

La disminución de la señalización AhR tiene importantes consecuencias fisiopatológicas: Estudios experimentales han demostrado que la falta de ligandos AhR altera la integridad de la barrera intestinal, favorece la permeabilidad epitelial y promueve una respuesta inflamatoria exagerada. La deficiencia de ligandos AhR conduce a un deterioro de la integridad mucosa y a una menor producción de moléculas reparadoras intestinales.4

Además, la activación de AhR regula múltiples poblaciones inmunológicas intestinales, especialmente las células linfoides innatas tipo 3 (ILC3) y las células Th17/Th22. Estas células producen interleucina-22 (IL-22) fundamental para la regeneración epitelial y la producción de péptidos antimicrobianos.3 La vía AhR/IL-22 desempeña un papel central en la reparación tisular y en la limitación de la inflamación intestinal crónica.5,7

La microbiota intestinal y el metabolismo del triptófano y la activación de la vía AhR

Uno de los aspectos más innovadores de esta investigación es la relación entre microbiota intestinal y activación del AhR y la homeostasis de la mucosa intestinal.

La microbiota transforma el triptófano dietético en metabolitos indólicos que actúan como agonistas naturales del receptor AhR (activadores). Entre estos metabolitos destacan el indol-3-aldehído, el indol-3-acético y otros derivados 5,7 Determinados metabolitos derivados del triptófano producidos por bacterias intestinales poseen efectos antiinflamatorios dependientes de AhR. La alteración de este metabolismo contribuye al desarrollo de inflamación intestinal y, por tanto, la restauración de esta vía puede mejorar la enfermedad.9,10

En pacientes con EII se observa una disbiosis intestinal caracterizada por reducción de bacterias capaces de producir estos metabolitos, específicamente, especies de Bacteroides están muy reducidas en pacientes con enfermedad activa, lo que limita la producción de compuestos indólicos y reduce la activación fisiológica del AhR 4

La modulación terapéutica de esta vía podría convertirse en una estrategia novedosa para el tratamiento de la EII.5,11

AhR como nueva diana terapéutica en EII

El interés clínico por la vía AhR ha aumentado notablemente debido a la necesidad de desarrollar terapias que no dependan exclusivamente de la inmunosupresión. Los tratamientos convencionales de la EII (corticoides, inmunomoduladores y terapias biológicas) son eficaces en muchos pacientes, pero pueden asociarse a efectos adversos, pérdida de respuesta y aumento del riesgo de padecer infecciones, algunas de ellas graves.5,7

En este contexto, la activación terapéutica del AhR representa un enfoque innovador orientado a restaurar la homeostasis intestinal más que a bloquear globalmente la respuesta inmune, mejorando la integridad epitelial, y disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-17. 2,3

Uno de los desarrollos clínicos más relevantes capaces de activar la vía del AhR es el uso de compuestos naturales como los derivados de índigo natural (Qing-Dai). El ensayo clínico publicado en Clinical Gastroenterology and Hepatology evaluó la combinación de Qing dai y curcumina, conocida comercialmente como CurQD®, en pacientes con colitis ulcerosa activa. CurQD® contiene moléculas como índigo e indirubina que actúan como agonistas del AhR, promoviendo la reconstitución de la integridad intestinal y favoreciendo la cicatrización mucosa. Los investigadores observaron mejoría clínica, reducción de la inflamación y aumento de la expresión mucosa de CYP1A1, un marcador clásico de activación AhR, concluyendo así que la vía AhR podría constituir una nueva diana terapéutica en el tratamiento de la EII.12,13

Otros autores destacan que este mecanismo terapéutico busca potenciar los procesos naturales de reparación intestinal en lugar de suprimir directamente el sistema inmune.4

Perspectivas futuras

La evidencia científica actual posiciona a la vía AhR como uno de los reguladores centrales de la inmunidad intestinal. La interacción entre dieta, microbiota, metabolismo del triptófano y señalización AhR parece desempeñar un papel determinante tanto en el desarrollo como en la resolución de la inflamación intestinal.1,7

A futuro, es probable que las estrategias terapéuticas dirigidas a modular la vía AhR incluyan no solo fármacos específicos, sino también intervenciones nutricionales, probióticos y metabolitos bacterianos diseñados para restaurar la producción fisiológica de ligandos AhR. Además, el desarrollo de agonistas selectivos de esta vía podría permitir el desarrollo de terapias más seguras y específicas para pacientes con EII.5,7

En conclusión, la vía de AhR representa un cambio conceptual importante en la comprensión de la EII. Más allá de considerarse únicamente una enfermedad autoinmune, la EII comienza a entenderse como una alteración compleja de la comunicación entre microbiota, metabolismo e inmunidad de la mucosa. La modulación del AhR emerge así como una estrategia prometedora capaz de restaurar la homeostasis intestinal y promover la reparación fisiológica del intestino inflamado.1,7,12

REFERENCIAS:

1 Hou, J. J., Ma, A. H., & Qin, Y. H. (2023). Activation of the aryl hydrocarbon receptor in inflammatory bowel disease: insights from gut microbiota. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 13, 1279172.

https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1279172

2 Pernomian, L., Duarte-Silva, M., & de Barros Cardoso, C. R. (2020). The aryl hydrocarbon receptor (AHR) as a potential target for the control of intestinal inflammation: insights from an immune and bacteria sensor receptor. Clinical reviews in allergy & immunology, 59(3), 382-390.

https://doi.org/10.1007/s12016-020-08789-3

3 Chen, Y., Wang, Y., Fu, Y., Yin, Y., & Xu, K. (2023). Modulating AHR function offers exciting therapeutic potential in gut immunity and inflammation. Cell & Bioscience, 13(1), 85. https://doi.org/10.1186/s13578-023-01046-y

4 CurQD. (2023). The AhR pathway in IBD. CurQD®. https://curqd.com/the-ahr-pathway-in-ibd/

5 Marafini, I., Monteleone, I., Laudisi, F., & Monteleone, G. (2024). Aryl hydrocarbon receptor signalling in the control of gut inflammation. International journal of molecular sciences, 25(8), 4527. https://doi.org/10.3390/ijms25084527

6 Adak, A., & Khan, M. R. (2018). An insight into gut microbiota and its functionalities. Cellular and molecular life sciences: CMLS, 76(3), 473. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2943-4

7 Kang, H., Chen, Z., Wang, B., & Chen, Z. (2025). The AhR/IL-22 axis in chronic gut inflammation: unraveling mechanisms and therapeutic prospects. Frontiers in immunology, 16, 1668173. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1668173

8 Zelante, T., Iannitti, R. G., Cunha, C., De Luca, A., Giovannini, G., Pieraccini, G., … & Romani, L. (2013). Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity, 39(2), 372-385. http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.08.003

9 Moutusy, S. I., & Ohsako, S. (2024). Gut microbiome-related anti-inflammatory effects of aryl hydrocarbon receptor activation on inflammatory bowel disease. International journal of molecular sciences, 25(6), 3372. https://doi.org/10.3390/ijms25063372

10 Lamas, B., Hernandez-Galan, L., Galipeau, H. J., Constante, M., Clarizio, A., Jury, J., … & Verdu, E. F. (2020). Aryl hydrocarbon receptor ligand production by the gut microbiota is decreased in celiac disease leading to intestinal inflammation. Science translational medicine, 12(566), eaba0624. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aba0624

11 Bock, K. W. (2023). Aryl hydrocarbon receptor (AHR): towards understanding intestinal microbial ligands including vitamin B12 and folic acid as natural antagonists. Biochemical Pharmacology, 214, 115658. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2023.115658

12 Ben-Horin, S., Salomon, N., Karampekos, G., Viazis, N., Lahat, A., Ungar, B., … & Kopylov, U. (2024). Curcumin-QingDai combination for patients with active ulcerative colitis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 22(2), 347-356. https://doi.ocg/10.1016/j.cgh.2023.05.023

13 Sugimoto, S., Naganuma, M., Kiyohara, H., Arai, M., Ono, K., Mori, K., … & Kanai, T. (2016). Clinical efficacy and safety of oral Qing-Dai in patients with ulcerative colitis: a single-center open-label prospective study. Digestion, 93(3), 193-201. https://doi.org/10.1159/000444217

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